从帕博利珠单抗第二疗程治疗汇总分析谈免疫耐药后治疗探索

专家介绍

程颖 ，一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，原卫生部突出贡献中青年专家

环球体育拉齐奥网址党委书记

吉林省癌症中心主任

环球体育拉齐奥网址恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

1.刚结束的世界肺癌大会（WCLC）报道了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）第二疗程使用帕博利珠单抗的五项III期研究的探索性汇总分析结果，您作为作者之一，如何看待这些数据？ 

我们在2022 WCLC报道了帕博利珠单抗Second course汇总分析，根据第一疗程一线治疗免疫是否联合化疗分为两个队列，队列1：第一疗程使用帕博利珠单抗单药治疗（KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-598）；队列2：第一疗程使用帕博利珠单抗联合化疗（KEYNOTE-189和KEYNOTE-407）。研究分析两个队列接受第二疗程帕博利珠单抗单药治疗的疗效和安全性。

该研究纳入人群标准包括：（1）完成35周期（约2年）的第一疗程帕博利珠单抗治疗时获得SD/PR/CR；（2）或接受帕博利珠单抗治疗≥6月（或≥8周期）达到CR后，再接受帕博利珠单抗治疗≥2周期后确认达到CR。这些患者在第一疗程帕博利珠单抗末次给药后未接受其他抗肿瘤治疗，在疾病进展后给予第二疗程的帕博利珠单抗200 mg每三周一次治疗1年（约17个周期）。

在符合最终纳入分析的人群中，队列1有57例患者接受第二疗程帕博利珠单抗治疗，从第1疗程结束至第2疗程开始的中位时间为12个月，第二疗程中位治疗时间为8.3个月 （95%CI，5.6~NR）。队列2中有14例患者接受第二疗程帕博利珠单抗治疗，从第1疗程结束至第2疗程开始的中位时间为5.4个月，第二疗程中位治疗时间为7.6个月（95%CI，1.4~NR）。队列1和队列2从第二阶段治疗开始至数据截止的中位时间分别为21.5个月和10.3个月。

研究结果显示，队列1和队列2的中位PFS分别为10.3个月（95%CI：5.6~14.0）和7.7个月（95CI%：1.8~NR），中位OS分别为27.5个月（95%CI：21.7~NR）和NR（95%CI：NR~NR），两个队列6个月的OS率均为85.1%。ORR分别为19.3%和0%，DCR分别为73.7%和50.0%。（图1）在安全性方面，队列1和队列2中3~4级不良事件（AE）的发生率分别为5%和7%，没有发生导致死亡的AE，总体安全性是良好的。这些数据支持晚期NSCLC患者在完成2年帕博利珠单抗联合或不联合化疗的第一疗程治疗进展后继续使用帕博利珠单抗进行第二疗程治疗。

图1

2.您认为该研究结果临床价值有哪些？

目前，免疫单药治疗或免疫联合化疗是驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的标准方案，在研究设计上免疫药物的使用时长一般为2年，完成2年免疫治疗的患者通常是从一线免疫治疗中获益的人群，在临床实践中，这类人群疾病进展后能否继续应用免疫单药治疗的数据有限。本项汇总分析的结果显示第二疗程使用帕博利珠单抗单药治疗是可行的，两个队列的中位PFS分别为10.3个月和7.7个月，中位OS分别为27.5个月和NR，与传统的化疗药物历史数据相比，均显示出有意义的临床获益，尤其为临床上那些不能接受联合治疗的患者使用免疫单药治疗提供了有效的证据支持。

该研究进一步支持免疫治疗停药后而发生耐药的患者，再次使用免疫治疗是有效的。对于停药多长时间可以再次使用免疫治疗目前仍无定论，该研究中队列1和队列2停药的中位时间分别为12个月和5.4个月，结果上我们也看到队列1的ORR以及PFS数值要优于队列2，队列2的OS数据尚不成熟，未来仍需要进一步的探索。此外，目前，肺癌一线免疫治疗的最佳时长尚没有确切结果，未来，通过动态监测微小残留病灶来分析患者的复发风险，为每位患者量身定制停止或重启免疫治疗的决策，将有助于免疫药物在临床的应用。

3. 请您谈谈针对免疫耐药的研究现状和未来探索方向？

肿瘤已经进入了免疫治疗时代，如何克服和延缓免疫耐药是当下及未来肺癌治疗研究的重点。近年来，针对免疫治疗耐药问题进行了多方面探索，对免疫治疗耐药有了初步的认识。在免疫耐药机制上，根据免疫治疗耐药的发生时机和应答特点，可以分为原发性耐药、适应性耐药和继发性耐药，耐药机制可以来源于肿瘤细胞内源性因素和外源性因素；在生物标志物的探索上，发现某些驱动基因的改变、冷的肿瘤微环境以及肠道微生物菌群等可能与免疫治疗的耐药相关；在克服耐药策略上，对多种治疗策略进行了探索，例如免疫联合化疗、免疫联合抗血管治疗、免疫联合新型靶点药物等治疗策略在I/II期研究中取得了初步的抗肿瘤效果；目前针对免疫耐药的探索仍处于初步阶段，仍有待深入研究。

未来，免疫治疗耐药相关研究的发展方向，一是对免疫微环境进行动态监测，利用肿瘤组织、血液、排泄物的微生物组学动态进行免疫标志物和分子标志物监测，动态了解免疫治疗耐药的发生；二是探索免疫治疗的生物标志物：影响免疫治疗的生物标志物种类众多，未来需要整合肿瘤DNA基因组学、RNA转录组、蛋白质组学、表观遗传学、免疫组学及微生物组学等信息，汇集多维度数据，利用机器学习和人工智能构建，探索预测免疫治疗疗效的模型，实现精准的免疫治疗；三是研发新型免疫药物：包括新靶点药物、双特异性抗体、癌症疫苗、ADC等创新药物的研发，进一步助力免疫治疗在肺癌领域的发展；最后，要深入挖掘免疫治疗的耐药机制：对肿瘤微环境了解不断加深，建立进一步的免疫亚型，根据耐药机制不同实现精准联合治疗克服免疫耐药。

参考文献：

2022 WCLC OA15.06 Pooled Analysis of Outcomes with Second-Course Pembrolizumab Across 5 Phase 3 Studies of Non-Small-Cell Lung Cancer.

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