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WCLC 2022丨程颖教授：不一样的组合疗法，PARP抑制剂联合化疗在ES-SCLC的探索

时间：2022-08-23来源：《肿瘤瞭望》编辑部

编者按：PARP抑制剂在复发小细胞肺癌中的研究仍在探索阶段，联合治疗是重要的研究方向，2022年世界肺癌大会（WCLC）也报道了相关研究进展。《肿瘤瞭望》邀请环球体育拉齐奥网址程颖教授对一项PARP抑制剂联合化疗的口头报告予以点评。

Talazoparib联合替莫唑胺治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅱ期研究分析

OA12.03 - Phase 2 Study Analysis of Talazoparib (TALA) Plus Temozolomide (TMZ) for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC)

简介

Talazoparib（TALA）通过抑制多聚ADP核糖聚合酶（PARP）蛋白1和2以及“捕获”DNA上的PARP表现出细胞毒性作用。在SCLC模型中，TMZ联合TALA已被证明可增加抗肿瘤反应（Wainberg AACR 2016）。TALA联合TMZ作为ES-SCLC的二线治疗可能改善疾病相关结局。

方法

这是一项II期、开放标签、单臂研究，旨在评价TALA+TMZ在一线含铂方案治疗后复发或难治的ES-SCLC患者中的安全性和有效性。受试者在28天周期内每日口服TALA 0.75 mg（如果肌酐清除率<60 mL/min，则口服0.5 mg），并在第1-5天口服TMZ 37.5 mg/m2。主要终点是基于RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），而二线托泊替康的历史对照ORR为15%。28例可评价受试者中≥8例确认缓解的零假设被拒绝（ORR为29%）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和至缓解时间。探索性终点包括生物标志物研究，例如DNA损伤应答（DDR）基因状态和患者报告结局。采用Simon两阶段设计，使总入组人数达到28例可评价患者。

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患者的基线特征

结果

共入组了31例受试者，其中3例由于不符合资格（1）或在首次疾病评估前提前撤回同意（2）而无法评估。28名可评估受试者中有11例（39.3%）达到了经证实的部分缓解。铂难治（3/6）、铂耐药（4/9）和铂敏感亚组（4/13）ORR 相似。中位至缓解时间为1.8个月，DOR为5.8个月，PFS为4.5个月，OS为11.9个月

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铂难治、铂耐药和铂敏感患者的缓解率

不良事件（AE）可控，≥3级AE为血小板减少症（61.3%）、贫血（54.8%）、中性粒细胞减少症（41.9%）和非典型肺炎（3.2%），通过暂停给药或减量以及根据需要输血或生长因子，这些不良事件得到较好控制。无细胞DNA和组织分析表明，试验受试者中无生殖系DDR突变，但在基线和治疗期间获得的体细胞DDR突变很常见。3例受试者仍在研究治疗中。

结论

该研究的缓解率超出目标。这是第二项证明低剂量TMZ联合PARP抑制剂对SCLC有益的试验（参见Farago Cancer Discovery 2019）。与目前获批的方案相比，适宜开展III期研究进一步论证该方案的有效性。

程颖教授点评：小细胞肺癌普遍存在TP53和RB1缺失，基因组不稳定，高度依赖DNA损伤应答和细胞周期阻滞，针对这些途径的治疗在小细胞肺癌中充满前景。PARP是一种DNA修复蛋白，识别和修复DNA单链损伤。PARP抑制剂使单链DNA损伤不断积累，进而发生双链DNA损伤，如果同时存在DNA双链修复异常，就会发生协同致死作用。PARP抑制剂在小细胞肺癌中的研究仍然在探索阶段，包括PARP抑制剂联合化疗、联合免疫、联合抗血管药物，既有一线治疗的研究也有针对复发SCLC的研究。

替莫唑胺诱导DNA产生O6-烷基鸟嘌呤损伤，触发细胞凋亡，既往研究单药对复发小细胞肺癌有抗肿瘤活性。而且替莫唑胺耐药的一个明确的机制是通过PARP依赖的基底切除修复途径，临床前研究已经发现PARP抑制剂联合替莫唑胺具有协同作用。PARP抑制剂联合替莫唑胺治疗复发小细胞肺癌目前有几项研究公布了结果。

PARP抑制剂二线治疗广泛期小细胞肺癌

今年世界肺癌大会报告了一项PARP抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）联合替莫唑胺二线治疗广泛期小细胞肺癌的2期研究结果，这项研究采用的是Simon两阶段设计：第一阶段计划入组15例患者，计划至少有3例应答后开始第二阶段入组；第二阶段以托泊替康二线治疗的ORR为15%作为历史对照，计划入组28例患者至少8例应答（ORR为29%）作为研究目标。具体研究方案为他拉唑帕尼0.75 mg每天口服，替莫唑胺37.5 mg/m2第1-5天口服，28天为一周期。

这项研究纳入31例患者，28例可评价，ORR为39.3%，达到了预期研究终点。而且对于铂类耐药、难治的患者同样取得了疗效，中位PFS和OS分别为4.5个月和 11.9个月。与获得FDA加速批准二线治疗小细胞肺癌的新型化疗药物芦比替丁（Lurbinectedin）的ORR（35.2%）相似，PFS和OS在数值上也具有优势（芦比替丁中位PFS：3.5个月，OS为9.3个月），提示PARP抑制剂和联合替莫唑胺治疗复发小细胞肺癌充满前景。但PARP抑制剂在复发小细胞肺癌取得成功的关键仍然是需要明确获益人群。

PARP抑制剂治疗复发小细胞肺癌的获益人群

2018年Taofeek K等在JCO上发表了替莫唑胺联合维利帕尼（Veliparib）或者安慰剂治疗复发SCLC的2期研究结果，发现在非选择人群中维利帕尼联合替莫唑胺与安慰剂联合替莫唑胺在PFS和OS都没有显著的差异。探索性分析发现SLFN11免疫组化阳性的患者接受替莫唑胺联合维利帕尼有更长的PFS和OS，提示SLFN11表达可能是PARP抑制剂疗效预测的标志物。而在2019年Anna F. Farago等关于奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗复发SCLC的1/2期研究中，通过建立的病人来源的移植瘤模型的RNA富集分析进行了标志物的探索，发现CEACAM1、TNFSF10和TGIF1高表达的患者对奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗更敏感，而MYC靶基因（EIF4A1）则与奥拉帕尼联合替莫唑胺耐药相关。

今年ASCO上同样也报告了他拉唑帕尼联合替莫唑胺的探索性分析，研究收集了患者基线和治疗后的ctDNA，进行了NGS测序，评估DDR状态（存在ATM和BRCA1/2非同意义突变）与疗效的相关性。研究收集到来自27例患者的ctDNA（11例PR，11例SD，5例为PD），其中18例患者发现了DDR突变。17例患者收集了至少1次治疗后的ctDNA，13例患者出现了至少1种新的突变，最常见的是有7例患者出现了ATM突变。治疗后出现新突变的患者富集在疾病获得控制的患者中，而且有PFS改善的趋势。几项研究从不同的角度探索了能够从PARP抑制剂联合替莫唑胺治疗中获益的标志物，这些潜在的疗效预测标志物还需要进一步验证。

PARP抑制剂在复发小细胞肺癌中的研究仍在探索阶段，联合治疗是重要的研究方向。除了联合化疗，联合抗血管药物在复发小细胞肺癌的治疗中也充满前景。寻找能够预测联合治疗疗效的标志物将是复发小细胞肺癌治疗实现突变的关键。

【会议现场照片】

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