程颖教授：CameL研究27.9个月OS唤醒长期生存希望，卡瑞利珠单抗纳入医保惠及更多中国肺癌患者

12月19日，全球顶尖学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》（THE LANCET Respiratory Medicine）全文在线发表“卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞对比化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、开放、多中心、III期临床试验（CameL研究）”的研究成果。

更新的生存数据显示，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌中位总生存期（mOS）长达27.9个月。这一数据是截止目前，全球同类肺癌免疫治疗临床研究中最长的生存获益数据，成功突破了2年大关。

为此，本报特邀CameL研究的研究者、环球体育拉齐奥网址程颖教授，介绍免疫治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC领域的现状，解读CameL研究这一出色OS的突破性意义，并分享对于中国创新药走向世界的前景的宝贵看法。

程颖，二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家，环球体育拉齐奥网址党委书记，吉林省癌症中心主任，环球体育拉齐奥网址恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任，吉林省肺癌诊疗中心主任。

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长；CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员；CSCO临床研究专家委员会候任主任委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员；CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员；CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员；中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员；中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员；中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员；全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员；国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员；吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员；吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员；担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

请您谈谈免疫治疗对驱动基因阴性晚期NSCLC患者的意义？

程颖教授：晚期NSCLC患者通常预后较差，多年来一直在不断探索有效的治疗策略，化疗药物的迭代更新以及抗血管生成药物在非鳞NSCLC中的应用，虽然一定程度上弥补了治疗手段的匮乏，但患者的生存获益仍然有限。近年来，靶向治疗带来了肺癌治疗史上革命性的进步，显著改善了伴有驱动基因突变的晚期NSCLC患者的生存状态，但是无驱动基因突变的晚期NSCLC患者的生存现状却仍不能令人满意，探索一种更为有效的治疗策略成为临床亟待解决的问题。

免疫药物的问世是肿瘤治疗史上又一次革命，其具有不同于传统治疗的作用机制，免疫治疗通过重启肿瘤-免疫循环，靶向PD-1/PD-L1通路来解除免疫抑制，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。肿瘤免疫疗法因能产生强大而持久的抗肿瘤活性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破，2018年两位科学家因为在免疫治疗领域的杰出贡献获得了诺贝尔奖。目前，免疫治疗已经成为最炙手可热的肿瘤治疗手段。

在NSCLC领域，免疫治疗取得了历史性的突破，改写了肺癌的治疗格局。免疫治疗首先在二线证实了可以改善晚期NSCLC患者的OS，成为无驱动基因突变患者二线标准的治疗方案；随后免疫单药一线治疗PD-L1高表达的NSCLC人群，同样显示了生存获益，让一线去化疗策略成为现实；为了扩大免疫治疗的受益人群，免疫联合化疗实现了驱动基因阴性晚期NSCLC患者全人群的覆盖，免疫联合抗血管治疗、双免疫联合治疗等策略进一步丰富了免疫治疗的手段。

免疫治疗让驱动基因阴性的患者也看到了长期生存的曙光，单药二线治疗5年的OS达16%左右，一线单药治疗PD-L1高表达人群三分之一的患者生存5年以上，免疫治疗让部分驱动基因阴性的晚期NSCLC患者获得了治愈的机会，已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段。

卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性NSCLC的III期CameL研究近期发表在《柳叶刀·呼吸医学杂志》，请您谈谈该研究的主要研究成果。

程颖教授：CameL研究是首个完全针对中国人群进行的一项III期临床研究，入组了未经过系统治疗的IIIB或IV期EGFR/ALK野生型非鳞状NSCLC患者。从研究设计来看，该研究为优效性设计，采用中心分层区组随机的方法，以患者性别和吸烟情况作为分层因素，患者按照1:1随机分配至卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂组或培美曲塞联合卡铂化疗组。该研究主要研究终点为ITT人群的无进展生存期（PFS）以及PD-L1阳性人群的PFS。总的一类错误设为单侧0.025，针对全人群和PD-L1阳性人群的PFS分别设为0.010和0.015。计划在全人群172个PFS事件数时进行一次期中分析，在全人群230个PFS事件数以及PD-L1阳性人群179个PFS事件数时进行最终分析。

在研究进行过程中，增加了独立数据监测委员会，明确了根据期中分析的结果，在收集到全人群中230（80%）个PFS事件数时进行一次最终分析，而非必须收集到最初设计的286（100%）个PFS事件数。

该研究最终入组419例患者，412例患者进入FAS集，期中分析时中位随访时间为11.9个月，发生205个PFS事件数，全人群PFS有统计学差异阈值为P=0.003。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了全人群的PFS（11.3个月 vs 8.3个月，HR 0.60，P=0.0001）。对于第二个主要研究终点PD-L1表达阳性人群的PFS，有411例患者提供了组织，373例（91%）评估了PD-L1检测结果，超过了预估的85%，PD-L1表达≥1%的患者在卡瑞利珠单抗联合化疗组占67%，在化疗组占57%。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组在PD-L1阳性人群中同样观察到了PFS显著获益（15.4个月 vs 9.9个月，HR 0.56，P=0.0011）。卡瑞利珠单抗联合化疗组的ORR（60.5% vs 38.6%）较化疗组也得到了显著的提高，且数值上高于国外同类型免疫治疗相关临床研究结果。

在OS期中分析时，收集到143个OS事件数，卡瑞利珠单抗联合组有71例仍在用药，化疗组有32例，提示联合组仍有获益的空间。此时已观察到OS的获益趋势（中位OS：未达到 vs 20.9个月，HR：0.73，0.53-1.02）。化疗组有38%的患者进展后交叉至卡瑞利珠单抗治疗，还有4%的患者进展后使用了其他的免疫药物，因此在OS的数据分析上，采用RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）对cross-over造成的OS影响进行敏感性分析，调整后HR为0.61，95%CI （0.42-0.88），HR值较调整前降低了0.12。在更新的OS数据中，中位随访时间为19.3个月，成熟度45%，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位OS为27.9个月，化疗组的中位OS为20.5个月，HR为0.73（95%CI 0.55-0.96，P=0.0117），免疫联合化疗延长了7.4个月的OS。值得注意的是，该研究化疗组的PFS和OS在数值上均高于历史研究的对照组数据，如KEYNOTE-189研究、IMpower130研究和IMpower132研究。

在安全性方面，卡瑞利珠单抗引起的常见的不良事件为反应性皮肤毛细血管增生症，发生率为78%，但多数为1-2级，3级以上的发生率不足1%，其他免疫相关的不良事件发生率较低。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗改善了无驱动基因突变的晚期非鳞NSCLC患者的PFS和OS，而且安全性可控，患者耐受性良好，成为了一线免疫联合化疗又一可选的治疗方案。

CameL研究更新的OS数据显示，卡瑞利珠单抗联合化疗中位OS达27.9个月，较化疗组的20.5个月显著延长了患者总生存期，您如何看待这一结果对中国晚期NSCLC患者的意义？

程颖教授：在我国，肺癌仍然是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，如何提高晚期NSCLC患者的生存状态具有重要的现实意义。目前，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者来说，有效的治疗手段仍然十分匮乏，虽然帕博利珠单抗联合化疗一线治疗无基因突变晚期NSCLC的适应症已经在我国获批，但是由于价格因素限制了其广泛的使用。CameL研究证实了卡瑞利珠单抗联合化疗也可以显著改善患者的生存状态，27.9个月的中位OS让患者再次看到长期生存的希望，卡瑞利珠单抗也成为第一个获批肺癌适应症的国产PD-1抑制剂，并且写进了2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，为晚期非鳞NSCLC患者提供了更多可选择的治疗方案。

在刚刚公布的2020年国家基本医疗保险药品目录中，国产的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗肺癌的适应症被纳入医保，这将大大减轻我国患者对国外进口药物的依赖，降低患者的经济负担，进一步扩展免疫治疗的受益人群，让更多的晚期NSCLC患者获得长期生存的机会，助力晚期NSCLC逐渐成为一种可控的慢性疾病。

请您谈谈国内创新药企和研究者如何把握免疫治疗的时代机遇开展临床研究，以推动中国创新药研究走向世界？

程颖教授：在肿瘤免疫治疗问世以来，中国研究者参与了多项国际多中心临床研究，国家药品监督管理局（NMPA）先后批准了多个免疫靶向药物在中国上市，开启了我国肿瘤免疫治疗的新时代，给中国免疫治疗的发展带来了历史性的机遇。我国本土多家药企均自主研发了国产的免疫药物，并在肿瘤研发领域纷纷布局，在多个瘤种中针对不同的免疫治疗策略进行了探索，研究成果也多次登上国际学术舞台，成功推进了多个国产免疫药物的上市，打破了免疫药物被国外垄断的壁垒，提高了免疫治疗在中国的普及程度。

在取得成功和进步的同时，我们也应该清醒地认识到民族药企和国外药企在药物研发层面仍然存在一定的差距。民族药企在免疫药物研发领域起步较晚，目前大多数药物均属于“Me-too”或者“Me-better”的结构设计，创新能力有待提高；在临床研究的方案设计上，多仿照国际上的临床研究，自身原创的研究设计能力仍然存在不足，导致临床研究设计缺乏创新性；在药物研发策略上，多是“Fast follow on”模式，进行热门靶点的跟随性研究，缺乏真正的自主原创；此外，大部分民族原研药物的临床研究都仅在国内进行，国际多中心临床研究开展得对较少，来自于国际同行的认同还有待于进一步提高。

未来，我国研发药企在新药研发层面和基础研究层面需要科学家实行源头创新，发现新的通路和靶点，在临床研究层面设计上需要临床专家和国际接轨，从传统临床研究设计向创新设计转变，实现从“Me-too”、“Me-better”向“First in class”的华丽转型。同时，新药研发还需要政府层面的大力支持，需要企业与专家学者们的精诚协作，唯有如此才能获得国际同行的认可，才能够推进民族原研药物走出国门，走向世界，造福更多肿瘤患者。