程颖教授：《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》更新解读及思考

春回大地，万物复苏。一年一度的《CSCO临床诊疗指南》更新解读于 4 月23日-24 日以线上形式举办。小细胞肺癌（SCLC）作为一类侵袭性强、进展快、预后差的恶性肿瘤，一直是临床非常关注的焦点。在今年的指南发布召开之时，【肿瘤资讯】特别邀请到《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》的主稿人环球体育拉齐奥网址程颖教授解读更新要点，并就SCLC诊疗的临床思考和未来方向发表看法。

程颖教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师 

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

环球体育拉齐奥网址党委书记
吉林省癌症中心主任
环球体育拉齐奥网址恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

汇聚点滴进展，点燃希望之光——《2022年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》更新解读

随着研究的进展，小细胞肺癌诊疗领域发生了日新月异的改变。今年CSCO小细胞肺癌专委会根据一年来在小细胞肺癌诊疗中产生重大影响的研究，对《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》（以下简称“指南”）从诊断到治疗进行全面更新。

免疫治疗方面的进展是今年指南更新的重磅内容，今年指南新增的一个Ⅰ级推荐（优选方案）是度伐利尤单抗联合EC方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗，这是基于2021年NMPA依据CASPIAN研究批准度伐利尤单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌适应症。这项更新实现中国小细胞肺癌临床诊疗指南与国际接轨，FDA获批的两款广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗的免疫检查点药物均写入中国小细胞肺癌指南。

今年指南在免疫治疗领域的更新更注重中国原创研究对诊疗实践的改变。我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂在广泛期小细胞肺癌治疗捷报频传，也成为今年指南更新的亮点。今年3月24日获NMPA批准治疗MSI-H实体瘤的斯鲁利单抗，是一款我国自主研发的PD-1抑制剂，在小细胞肺癌领域也表现卓越。斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的国际多中心随机对照Ⅲ期研究ASTRUM-005研究达到主要终点，斯鲁利单抗联合化疗有显著的OS获益，成为首个在广泛期小细胞肺癌一线治疗获得成功的PD-1抑制剂。2022年4月11日国家药监局已经受理了斯鲁利单抗治疗广泛期小细胞肺癌的上市申请。今年指南将斯鲁利单抗联合EC方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ级推荐1类证据，体现了在治疗选择中，中国的独特优势。今年在AACR会议上进行口头报告的CAPSTONE-1研究，是我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究，这也是首个针对中国广泛期小细胞肺癌的获得阳性结果的3期研究。2022年1月NMPA也受理了阿得贝利单抗的上市许可申请，本次指南将其新增到广泛期小细胞肺癌一线治疗的注释部分。此外，我们也将已经完成入组的我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂，在广泛期小细胞肺癌一线治疗的3期研究以及局限期小细胞肺癌免疫治疗进展情况增加到指南的注释部分，让小细胞肺癌患者看到更多选择的希望。

第二方面的重要更新是新增了骨髓支持治疗的推荐。基于已经获得FDA批准的骨髓保护药曲拉西利在中国Ⅲ期注册研究结果，将曲拉西利作为广泛期小细胞肺癌一线和二线治疗前预防性治疗的Ⅱ级推荐，填补了我国SCLC骨髓支持治疗的空白。

病理诊断和分子分型也是今年指南更新的重磅内容。基于2021版WHO肺肿瘤分类，本次指南对肺神经内分泌肿瘤病理表现，鉴别诊断进行细致的描述，更加有助于医生进行治疗决策。新增小细胞肺癌分子分型的介绍，将推动对小细胞肺癌分子机制的理解，开启小细胞肺癌精准治疗的探索。此外，今年放疗部分的更新，增加了局限期小细胞肺癌胸部放疗和PCI海马保护放疗的相关证据支持，对临床实践有更好的指导作用。

顺应时代而生，打破治疗僵局——国产创新药物斯鲁利单抗为患者带来治疗新选择

免疫治疗虽然让广泛期小细胞肺癌获得了生存的改善，尤其是我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂，一线治疗的总生存均超过了15个月，这是广泛期小细胞肺癌治疗的重要突破，但是我们也看到只有部分小细胞肺癌患者从免疫治疗中获益。主要是由于多数小细胞肺癌为免疫沙漠型肿瘤，肿瘤微环境中浸润的CD8+T细胞减少，而发挥免疫抑制功能的FOXP3+ Tregs细胞和髓样抑制细胞聚集，而且MHC-I低表达，导致免疫检查点药物的作用无法有效发挥。另外研究也发现小细胞肺癌异质性明显，根据转录因子表达差异分为不同的分子亚型，不同的分子亚型具有不同的免疫微环境特征，Y亚型或者不表达A/N/P三种转录因子的炎症型小细胞肺癌对免疫检查点治疗更敏感，提示目前PD-1/PD-L1抑制剂联合可能仅适合部分小细胞肺癌患者。

免疫治疗虽然建立了广泛期小细胞肺癌新的一线治疗标准，但PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗带来的2个月左右的生存改善对难治的小细胞肺癌来说依然杯水车薪，而PD-1抑制剂帕博丽珠单抗在广泛期小细胞肺癌的失利，让小细胞肺癌的免疫治疗充满困惑和迷茫，研究者也期待能够为广泛期小细胞肺癌带来更多更有效的治疗选择。

斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，在前期研究中已展现了良好的抗肿瘤活性和可靠的安全性，2019年向广泛期小细胞肺癌发起挑战，开展了一项国际多中心、随机对照3期研究——ASTRUM-005研究，这项研究在6个国家，114个中心竞争入组，2021年12月中期分析中发现斯鲁利单抗联合化疗可以获得15.38个月的OS，较安慰剂联合化疗显著延长，总人群降低死亡风险达38%，其中中国亚组达41%，2年OS率分别为43.2%和8.0%，也具有良好的安全性。这项研究的结果首次证实PD-1抑制剂同样能够为广泛期小细胞肺癌带来生存获益，增强了小细胞肺癌免疫治疗的信心，同时这项研究也获得了国际的认可，2022年4月7日FDA授予斯鲁利单抗治疗小细胞肺癌孤儿药称号，4月11日NMPA也受理了斯鲁利单抗治疗广泛期小细胞肺癌适应症的申请。结合斯鲁利单抗在中国已经上市，CSCO小细胞肺癌诊疗指南更新将斯鲁利单抗联合化疗作为广泛期SCLC治疗的Ⅲ级推荐（1A类）。根据可靠的证据，我们的指南纳入最新的研究成果，尤其是我国自主研发的药物，原创研究，让有效的治疗选择尽快惠及患者，推动研究成果转化，也期待斯鲁利单抗尽快通过NMPA的评审，获得广泛期小细胞肺癌的适应症，成为中国广泛期小细胞肺癌治疗新选择。

CSCO小细胞肺癌指南更新依据中国主导的临床研究，体现“中国制造和中国特色”，既彰显了我国研究者和企业研究能力、创新能力的提升，也展示国际SCLC治疗的发展趋势，同时兼顾了我国患者的治疗意愿和需求、参考药物适应症、医保目录，为患者制定更有效、更经济的治疗策略。

深挖发病机理，探寻治疗突破——免疫联合治疗方案开启SCLC治疗新方向

我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂在广泛期小细胞肺癌一线治疗大型Ⅲ期随机对照研究结果的发布，增强了在小细胞肺癌领域开展免疫治疗的信心。面对异常复杂难治的小细胞肺癌，我们也认识到，目前小细胞肺癌的免疫治疗策略仍不完美，我们还有诸多的问题需要探索。

首先，需要探索能够从免疫治疗中获益的人群。前面提到不同分子亚型的小细胞肺癌从免疫治疗中获益不一致。回顾性分析发现炎症性或Y亚型小细胞肺癌接受免疫治疗获益更显著，未来我们需要进一步开展大样本的前瞻性研究进行验证。

其次，我们还要探索更高效的免疫治疗策略。新的治疗模式的探索是提高广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗疗效的重要方向。安罗替尼在小细胞肺癌三线及后线治疗中看到非常明显的优势，在与PD-L1抑制剂TQB2450联合的Ⅰ期研究中看到良好的安全性，纳入的经多线治疗的小细胞肺癌患者也获得非常好的疗效，我们在这些研究的基础上开展的免疫联合标准化疗的基础上联合抗血管药物安罗替尼的Ⅲ期研究目前已经入组完成。此外PD-L1抑制剂联合新的免疫检查点药物，联合个体化疫苗，联合胸部巩固放疗等多项研究正在进行。

第三，在小细胞肺癌更广阔的领域探索免疫治疗的价值。比如在局限期小细胞肺癌的治疗中，包括诱导放化后的免疫巩固维持治疗的研究如ADRIATIC研究，在诱导治疗开始免疫治疗就介入的研究如SHR1316治疗局限期小细胞肺癌的Ⅲ期研究，探索免疫治疗在局限期小细胞肺癌的疗效和安全性，寻找更加安全可靠的治疗策略，为改变局限期SCLC治疗格局奠定基础。在复发小细胞肺癌探索更加高效的免疫联合策略，包括免疫治疗联合抗血管药物，免疫联合化疗，免疫治疗联合PARP抑制剂。

最后，深入进行分子研究探索小细胞肺癌免疫微环境特征，根据免疫微环境关键调控分子设计个性化的免疫治疗策略也是未来重要的研究方向。