ASCO热评丨程颖教授：长半衰期双特异性抗体的优势、风险和前景

编者按  

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）将于2021年6月4~8日在线举行。在肺癌领域的壁报讨论专场，三项小细胞肺癌的研究值得关注（Abstract 9508、8509和8510）。《肿瘤瞭望》特邀环球体育拉齐奥网址程颖教授对三项研究进行点评，本文介绍程颖教授点评双特异性抗体AMG 757用于小细胞肺癌(SCLC)的I期研究结果。

基于双特异性T细胞衔接系统(BiTE®)开发的靶向Delta样配体3(DLL3)的长半衰期双特异性抗体AMG 757治疗小细胞肺癌(SCLC)的I期研究结果更新

Updated results from a phase 1 study of AMG 757, a half-life extended bispecific T-cell engager (BiTE) immuno-oncology therapy against delta-like ligand 3 (DLL3), in small cell lung cancer (SCLC).

作者：Taofeek K. Owonikoko，et al.

摘要号：8510

背景：DLL3是Notch信号抑制性配体，与正常组织相比，SCLC高表达，是SCLC有希望的治疗靶点。AMG 757是一种半衰期延长的双特异性抗体，连接T细胞表面的CD3，导致T细胞依赖的肿瘤杀伤。来自AMG757 9个剂量组治疗SCLC患者的数据见到初步的疗效，确认的PR为14%，本次报告来自AMG757治疗复发SCLC患者1期研究10个剂量组的安全性、疗效和药代动力学数据(NCT03319940)。

方法：AMG 757 (0.003-100 mg) 静脉注射每2周一次，纳入的病人为至少1种铂类为基础的方案治疗进展的SCLC患者，应用RECIST 1.1标准评估抗肿瘤活性。

结果：至2021年1月11日，AMG 757在10个剂量水平(DLs：0.003-100 mg)入组64例患者，将至少接受1个剂量AMG 757治疗的患者纳入分析。患者中位年龄为64岁（32-80）ECOG PS 0-1的患者63例（98%），既往中位治疗线数为2线治疗（1-6），其中28例(44%)患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

中位治疗持续时间6周(0.1-71)，53例(83%)患者发生治疗相关的不良事件（AE）。有16例(25%)患者发生≥3级AE，4例(6%)患者发生了≥ 4级AE; 1例(2%)患者发生5级AE (肺炎; DL5 [0.3 mg])。1例患者因AE导致治疗终止(该患者发生了3级脑病，DL10 [100 mg])；

27例(42%)患者发生了细胞因子释放综合征 (CRS)，7例(11%)患者为2级，1例(2%)患者为3级。CRS主要表现为发热(31%)、心动过速(17%)、恶心(13%)、乏力 (9%)和低血压 (9%)。CRS通常是可逆的，通过支持治疗、糖皮质激素和/或抗IL-6R治疗能够获得控制。CRS没有导致任何治疗停止；

60例患者可评价，分别接受了10个剂量的治疗，中位随访4.2个月 (0.2-18.6)，确认的PR为8/60 例 (13%)，在100mg剂量组中8例患者有5例(63%)获得了未确认的PR；

至应答中位时间为1.7个月(1.2-3.7)。获得PR的患者有71%(95% CI: 26-92)的患者应答持续的时间超过6个月；

DCR为43%，23例(38%)有肿瘤缩小。在评估的剂量范围内AMG 757 血浆暴露大致随剂量成比例增加。

结论：AMG 757在剂量高达100毫克时仍具有可接受的安全性，应答快速而持久，令人鼓舞的抗肿瘤活性在所有剂量范围内都可以看到，在高剂量组有5例未确认PR的患者仍在治疗中。

程颖教授点评

双特异性抗体具有与单抗无法比拟的优势，显示出非凡的前景，已成为抗体领域的研究热点。针对肿瘤治疗的双特异性抗体既可以靶向两种肿瘤治疗效应的靶点，也可以分别靶向肿瘤细胞和效应细胞，例如CD3双抗。AMG757就是通过CD3连接效应T细胞，将SCLC高表达的DLL3（notch信号抑制性配体）作为靶向肿瘤细胞的抗体，实现了“T细胞定向”免疫治疗的目的。2020年WCLC和2021年ELCC上陆续公布了AMG757治疗复发SCLC患者1期研究的结果，看到AMG757治疗复发SCLC包括既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者具有良好的抗肿瘤活性，而且安全性可控。在今年ASCO这项研究再次更新的数据进一步证实包括在高剂量水平（100mg）上，AMG757治疗复发SCLC的安全性仍然可以接收，抗肿瘤活性让人鼓舞。

由于双特异性抗体可以靶向多个抗原或者抗原表位，与单抗相比，特异性更强，而且还能介导多种生物学效应协调发挥抗肿瘤作用，虽然双特异性抗体有诸多优势，但双特异性抗体的研发具有较高的技术壁垒，由于没有天然的双抗，双特异性抗体的产生依赖于基因工程技术，因此技术平台成为影响双特异性抗体疗效、安全性商业化批量生产的关键。目前根据是否存在Fc区域，双特异性抗体可以分为存在Fc区的IgG样双抗和不含Fc区的非IgG样双抗。无Fc区域的双抗结构简单，免疫原性较低，但半衰期短；而存在Fc区域的双抗虽然半衰期获得延长，但是容易发生轻重链错配问题，分离难度增加，而存在Fc区域，增加免疫原性，诱导T细胞活化，增加CRS的风险。

AMG757这款双抗采用的是无Fc片段的非IgG样双抗技术平台BiTE®，为了解决半衰期短的问题，通过Fc融合提升半衰期，使AMG757的中位的半衰期达到9.8天，延长了患者治疗的间隔。然而基于BiTE®平台的双特异性抗体AMG 701、AMG 673、AMG 596或因为毒性或因为疗效暂停或者终止研究。可见改造后的双抗虽然延长了半衰期，但可能引起非肿瘤依赖的T细胞激活，依然有发生“细胞因子风暴”风险。尽管目前AMG757在1期研究中虽然没有严重的CRS发生，但也有近一半的病人出现CRS毒性，仍需谨慎考虑。最近FDA发布了双特异性抗体研发指南这将为双特异性抗体的质量、非临床和临床方面提供监管和指导。

双特异性抗体是SCLC免疫治疗领域的新星。SCLC超过一半的患者为免疫“冷”肿瘤，通过双特异性抗体和免疫联合治疗活化免疫效应细胞，改善免疫抑制微环境可能是更好的治疗策略。除了AMG757之外，靶向DLL3的CAR-T-AMG119，三特异性抗体HPN328（靶向DLL3，CD3和白蛋白（延长抗体的半衰期）），同时阻断PD-(L)1和TGF-β通路的新型双功能融合蛋白M7824，另外一些免疫治疗新靶点包括TIM3、LAG3联合PD-1/PD-L1抑制剂在SCLC领域也在进行探索。